西耶娜·米勒早年在史特拉斯堡学院学习戏剧。2000年,西耶娜·米勒出演百老汇剧《Independence》。2001年,出演BBC电视剧《Bedtime》。2003年,出演电视剧《基恩·艾迪》,她凭借该片入围第5届美国青少年选择奖电视剧突破女星奖。
2004年,西耶娜·米勒开始进军大银幕,并与裘德·洛、苏珊·萨兰登联袂参演了剧情电影《阿尔菲》,在片中饰演甜美有趣、个性出众、令人兴奋、充满惊奇的单亲妈妈Nikki;同年,与丹尼尔·克雷格等合作出演剧情电影《夹心蛋糕》,在片中饰演吸毒成瘾的夏洛特·赖德,她凭借该片入围英国帝国奖最佳新人奖。
2005年,与希斯·莱杰共同主演爱情喜剧电影《卡萨诺瓦》,在片中饰演像男人一样有自己的抱负,一直为维护女人应有的权利而努力的弗朗西斯卡。2006年,与乔治·海肯卢珀合作出演人物传记片《纵情女郎》,在片中饰演有着天然的神经质和孩子气的伊迪·塞奇威克。
2007年1月,与史蒂夫·布西密搭档主演剧情电影《密会》,她凭借该片入围伦敦影评人协会奖年度英国女演员奖、独立精神奖最佳女主角奖;2月,与詹姆斯·弗兰科共同主演的剧情电影《卡蜜儿》上映;同年,与姐姐萨瓦娜·米勒创立Twenty8Twelve的自创品牌;随后,出演由马修·沃恩执导的奇幻冒险电影《星尘》,在片中饰演特里斯坦一开始的爱慕对象维多利亚。
2008年,与凯拉·奈特莉合作主演爱情传记电影《爱的边缘》,她凭借该片入围英国独立电影奖最佳女配角奖;同年,与乔恩·福斯特共同主演喜剧电影《神秘匹兹堡》,该片改编自美国普立策奖获奖作家麦克尔沙顿1988年发表的小说处女作。
2009年,与阿德沃尔·阿吉纽依-艾格拜吉、克里斯托弗·埃克莱斯顿等联合主演动作电影《特种部队:眼镜蛇的崛起》,在片中饰演外表性感漂亮,心肠却狠毒如蛇蝎的“男爵夫人”。2011年,与格什菲·法拉哈尼合作主演剧情电影《窈窕主妇》;同年,与哈莉·贝瑞等共同出演喜剧电影《新年前夜》。
2012年,与托比·琼斯、佩内洛普·威尔顿联合主演剧情电影《金发缪斯》,她凭借该片入围第70届金球奖迷你剧及电视电影最佳女演员奖、第66届英国电影和电视艺术学院奖最佳女主角奖;5月6日,亮相纽约大都会博物馆时装庆典;同年,主演由埃尔威·米姆兰、热拉尔丁·纳卡什联合执导的剧情电影《知性纽约》;9月,与希瑟·沃奎斯特、本·福斯特联袂主演的电影《黄色人生》在多伦多电影节上映。
2013年,出演由凯特·凯罗执导的剧情电影《关于你》;10月,与比利·赞恩、丹尼·赫斯顿合作主演的喜剧电影《杰克父子》上映。2014年11月,由其出演的剧情电影《狐狸猎手》上映,该片根据杜邦集团继承人约翰·杜邦的真实生平改编;12月25日,与布莱德利·库珀主演的动作传记电影《美国狙击手》上映,她在片中饰演内心强大且独立自主的塔雅·劳伦丝·凯尔。
2015年2月,登上《名利场》好莱坞特刊全明星封面照;8月,由其出演的剧情电影《密西西比游戏》上映;10月30日,与布莱德利·库珀、丹尼尔·布鲁赫联袂主演的喜剧电影《燃情主厨》上映,她在片中饰演性格固执的单亲妈妈海伦;同年,与文斯·沃恩、汤姆·威尔金森联合出演喜剧电影《出差疯狂事》;随后,担任第68届戛纳国际电影节的评委。
2016年3月18日,与汤姆·希德勒斯顿、卢克·伊万斯联合出演的动作电影《摩天大楼》上映,她在片中饰演精明、放荡的单身母亲夏洛特,她凭借该片入围第18届英国独立电影奖最佳女配角奖;4月27日,由其出演的爱情电影《爱情与友谊》上映;同年,与多姆纳尔·格里森搭档主演传记短片《博柏利品牌创始人的传奇故事》;随后,与麦克思·明格拉合作主演喜剧电影《摇摆嬉皮士》。
2017年1月13日,与本·阿弗莱克、佐伊·索尔达娜等联合主演的犯罪惊悚电影《夜色人生》上映,她在片中饰演爱尔兰黑帮头目艾尔伯特.怀特的情妇艾玛·古尔德;6月2日,与查理·汉纳姆共同主演的动作冒险电影《迷失Z城》在中国大陆上映;同年,与亚历克·鲍德温、查尔斯·格罗丁联合主演剧情电影《一个现代女人的私生活》。
2018年,与保罗·路德合作出演的传记电影《接球手间谍》上映;同年,与亚伦·保尔合作主演剧情电影《美国女人》;2月22日,与杰克·奥康奈尔共同主演的剧情电影《热铁皮屋顶上的猫》上映。2019年,出演由卡莉·斯考格兰德执导的电视剧《最响亮的声音》。