2001年倪虹洁拍摄婷美内衣广告而进入娱乐圈。
2002年倪虹洁出演电视剧《终极悬案》,饰演程萌萌一角,这是倪虹洁第一部电视剧;
2003年在阿甘导演的电影《非常浪漫》中饰演晶晶,这是倪虹洁第一部电影作品,从此倪虹洁正式开始了演艺之路。
2004年倪虹洁参演的《英雄有约》、《香樟树》等四部电视剧播出,在《爸爸叫红旗》中担任女主角,这是倪虹洁首次以女主角身份参演的电视剧;
2006年1月2日,由倪虹洁、姚晨、闫妮、沙溢等主演的80集章回体情景喜剧《武林外传》播出,倪虹洁饰演女捕快祝无双一角,该剧以9.49的收视率超过2005年央视冠军剧《京华烟云》成为2006年年度收视冠军剧,倪虹洁也凭借该剧走红。
2007年时隔四年后倪虹洁再度参演电影,在《大话股神》和《欢天喜地》中分别饰演小茵和高兴儿;
2008年倪虹洁、贾乃亮等主演的都市商战情感剧《人生百事》播出,倪虹洁饰演女一号李娜。
2011年倪虹洁参演的励志情感剧《春暖花开》和悬疑电视剧《风语》播出;1月26日,由电视剧版《武林外传》原班人马出演的电影版《武林外传》上映,票房超过1亿,倪虹洁再次出演祝无双。
2012年倪虹洁主演都市职场偶像剧《艾米加油》和宫廷轻喜剧《梦回唐朝》,分别饰演沈星和王皇后;
2013年,倪虹洁与范冰冰、李治廷等演员合作的性感喜剧电影《一夜惊喜》于8月19日在全国上映,倪虹洁首次挑战丑女的角色;同年在48集宅斗剧《爱情悠悠药草香》饰演女二号二姨太太梅香。参演电影《全民目击》并且凭借该片获得百花奖最佳女配角提名。
2014年主演崔健首部电影《蓝色骨头》女一号,并凭借该片获得罗马电影节最佳女主角提名;同年与好友喻恩泰联袂主演都市爱情电影《擦枪走火》。
2016年,参演的商战悬疑情感大戏《我在锡林郭勒等你》播出。参演传奇大剧《娘道》。参演谍战情感剧《双刺》,饰演城防司令部办公室秘书肖静。加盟《灵魂摆渡3》,扮演了一位充满神秘色彩,而又雌雄莫变的“野玫瑰”。同年参演由万合天宜和优酷联合出品的家庭奇幻轻喜剧《异能家庭》,饰演妈妈林未未,具有刁蛮娇妻、精明辣妈和神经重病女演员的多重身份。同年参演古装喜剧《将军在上》饰演辰妃。
2017年,倪虹洁参演由巨兴茂执导,于毅、何花、王瑞昌领衔主演的电视剧《灵魂摆渡·黄泉》;同年,倪虹洁参演由赵顺然、金雯昕主演的电影《十七岁的轻骑兵》;同年,倪虹洁参演由杨志刚、张子健等主演的《勇敢的心2》;同年,倪虹洁参演由艾伦、于洋等主演的电视剧《欢乐步行街》。
2018年,倪虹洁参演由陈妍希、何润东、江珊等主演的电视剧《邓丽君之我只在乎你》;同年,倪虹洁参演由邓伦、马思纯等主演的都市情感励志剧《加油,你是最棒的》;同年,倪虹洁参演由刘烨、林依晨、雷佳音、胡先煦主演的电视剧《老男孩》;同年,倪虹洁参演由迪丽热巴、窦骁等主演的奇幻合家欢喜剧电影《日月》。
2019年,倪虹洁参演网剧《魔天大楼》在腾讯视频播出;同年,倪虹洁参演由导演白雪执导,黄尧、孙阳、汤加文联袂主演的现实主义题材青春片《过春天》;同年,倪虹洁参演由郭涛、杨子姗领衔主演的都市女性悬疑剧《摩天大楼》;同年,倪虹洁参演由吴秀波、杨颖主演的电视剧《渴望生活》。
2019年11月,出演反恐、热血、正能量电视剧《战警》。11月19日,出演的电视剧《美好的日子》开机。