1994年至1998年,威廉姆斯最初于电视开始演艺生涯,包括《灵犬莱西》、《海滩游侠》、《好人不易做》。威廉姆斯的首部电影为《异种》,之后拍摄《褪色天堂》与《H20抓鬼节》。不过威廉姆斯的成名作是美国电视系列剧《恋爱时代》,她在六季的电视系列剧中全部有演出。
1998年至2004年,在《恋爱时代》结束后,威廉姆斯积极转型至电影圈。她与克里斯腾·邓斯特合作,在讽刺水门案的电影《白宫也疯狂》饰演亚莲娜;也与克里斯蒂娜·里奇演出《少女初体验》。其他演出包括HBO电视系列剧《爱你钟情》、《李岚的天空》、《最爱她》,与西格妮·薇佛合演的《心碎天堂》。威廉姆斯在《下一站,幸福》的演出,让她获得影视演员协会最佳整体演出奖的提名。
2005年,与李安合作的《断背山》,出演同妻的米歇尔凭借内敛有力的表演打开了知名度,让她赢得了评论首选奖最佳女配角奖,同时也获得奥斯卡金像奖与金球奖最佳女配角奖提名。
2006年,她与保罗·吉马蒂合演《雄鹰垂危》。
2007年,她与伊森·霍克合演《最炎热的州》,以及《我不在那儿》,该片与凯特·布兰切特、希斯·莱杰、茱莉安·摩尔合作。
2008年,同伊万·麦克格雷格合作的英国影片《燃烧》在圣丹斯电影节上映。她又出演了导演卢卡斯.莫迪森的《猛犸象》和金牌编剧查理.考夫曼的《纽约提喻法》。两部电影分别入围威尼斯和戛纳电影节竞赛单元。
2009年的《温蒂和露西》将米歇尔推上了演艺事业的第一个高峰。在2008年多伦多电影节上,该片被提名为最佳影片,而米歇尔也获得了影后的提名。
2010年,米歇尔先是出演的一部大制作电影,马丁·斯科塞斯的《禁闭岛》,在本片中与莱昂纳多·迪卡普里奥和本·金斯利联手。又与瑞恩·高斯林合作了独立影片《蓝色情人节》,影片对于爱情的讲述令人心碎动容,米歇尔的大胆演出也受到了旧金山影评人的好评,并获得了她演艺生涯中的首次奥斯卡影后提名。
2011年,米歇尔从凯特·哈德森、斯嘉丽·约翰逊、艾米·亚当斯等多位女星中脱颖而出,得到了《我与梦露的一周》中玛丽莲·梦露的角色。米歇尔的演技受到了国外媒体的好评,她也因为本片第二次获得奥斯卡最佳女演员提名。
2012年,第69届美国电影电视金球奖颁奖典礼在好莱坞贝弗利山举行,米歇尔·威廉姆斯凭《我与梦露的一周》获音乐、喜剧类电影最佳女主角奖。同年,成功扮演了女神梦露之后的米歇尔主演了影片《跳支华尔兹》。本片中,米歇尔先前的女神扮相全无,反而变成了一个梳着简单发型、身穿运动服的素颜女生。本片在多伦多电影节上映之时得到非常好的评价,米歇尔的表演也备受称赞。
2013年7月,成为路易威登手包的新代言人。同年,在大制作影片《魔境仙踪》和《与梦露的一周》都非常成功
2016年,《海边的曼彻斯特》上映,电影由卡西·阿弗莱克与米歇尔·威廉姆斯出演。
2017年,搭档休·杰克曼主演歌舞片《马戏之王》。9月,加盟漫威电影《毒液》,饰演检察官。12月11日,凭借《金钱世界》获得第75届金球奖提名。
2018年,主演FX新剧《佛西与沃登》(Fosse/Verdon)。2019年9月,凭借《佛西与沃登》获得第71届美国电视艾美奖限制剧及电视电影类最佳女主角。
2020年1月,凭借《佛西与沃登》获得第77届美国电影电视金球奖迷你剧/电视电影最佳女主角。