尼莫伊最著名的角色是在《星际旅行:初代》中扮演半瓦肯人、半人类的斯波克。该系列从1966年开始播放,1969年停止。为此他被提名艾美奖。
早在1964年尼莫伊和后来在《星际旅行》中演詹姆斯·泰比里厄斯·柯克的威廉·夏特纳就一起在一部电视连续剧的一集中共演,当时他们扮演铁幕两侧的两个对手。《星际旅行:初代》后尼莫伊还在《星际旅行:动画系列》中为斯波克配音。在《星际旅行:下一代》和六部基于《星际旅行:初代》的电影中他也扮演斯波克。在计划中由杰弗里·艾布拉姆斯导演的第十一部和第十二部《星际旅行》电影中他将扮演年迈的斯波克。
在他在《星际旅行》获得成功之前尼莫伊已经在50多部电影和电视剧里演出,大多数是很普及的电视剧。《星际旅行:初代》终止后他立刻进入间谍系列《虎胆妙算》,从1969年至1971年他在该系列中扮演一名魔术师和化装大师的间谍。在这段时间里他患了消化性溃疡。
在1970年代和1980年代初他上演了多部电视剧,被提名一次艾美奖,他还在两部著名的电视连续剧中出场。1970年代末他在一个描述超常现象的电视节目中做解说和组织者(该节目曾于香港丽的电视播出,译名为《大搜索》)。在这段时间里他还出演话剧。1970年代末计划拍摄新的《星际旅行》系列时尼莫伊被安排仅在十一集中的两集里出现。但是后来这个系列被改为电影,尼莫伊同意重演他的旧角色。
尼莫伊导演了一些电视连续电视剧后于1984年成功地导演了第三部《星际旅行》的电影。(《星际旅行III:石破天惊》),然后又导演了至今为止最成功的一部星际旅行电影《星际旅行IV:抢救未来》。此后他导演了1987年最上座的电影《三个奶爸一个娃》。尼莫伊偶尔也为动画片做配音。
配音作品:《变形金刚3》中的御天敌配音
最新:从2008年秋季,开始在FOX公司新拍的一部以科幻为题材的电视剧《危机边缘》中出演“泰坦动力”公司的总裁威廉姆.贝尔(
2009年,在《星际迷航11》中再次出山,出演来自未来的老斯波克这一角色。
2013年,在《星际迷航12(暗黑无界)》中再次客串,出演来自未来的老年斯波克,JJ版ST再次向经典系列致敬!
尼莫伊写了两部自传。第一部1977年出版名为《我不是斯波克》,这本书的书名受到了很多争议,因为许多爱好者错误地以为尼莫伊反对斯波克这个角色。但是尼莫伊自己说明说他选了这个书名是为了提醒读者他和斯波克不是同一个人。在这本书里尼莫伊与斯波克进行对话。
第二部1995年出版名为《我是斯波克》。他选择了这个书名来表示他经过多年演出这个人物终于使他认识到他与这个人物之间的相同处。在他演出斯波克的时候他总是会考虑人物在某个情况下会怎样反应,而多年来这样的考虑使得他本人对世界产生了一种新的观点。他认为假如他没有扮演这个角色的话他不会有这样的观点。因此尼莫伊在这本自传中说,从某个角度来看他的确是斯波克,斯波克是他。而虽然如此他依然能够区别幻想和现实。
尼莫伊还出版了几本诗集,有些与他的摄影一起出版。他的最后一本诗集是2002年出版的,名为《毕生之爱:生活中的诗》。在当代诗集上可以找到他的诗。1970年代中他写了一部基于文森特·梵高的话剧。
1995年尼莫伊参与了一本漫画书的制作,这个漫画中包括与外星人的第一类接触,他与艾萨克·阿西莫夫讨论了这个情况。
在《星际旅行:初代》拍摄时期和此后尼莫伊出版了五张声部唱片。其中包括与《星际旅行》有关的歌和其它著名的歌。这些唱片很成功,他因此多次出场表演。
1985年尼莫伊为手镯合唱团导演了一部音乐片。
他发表过一个著名乡村音乐家强尼·卡什的一首歌I的另一个版本。