2010年,李依馨与林永健等人主演了电视剧《我叫王土地》剧中饰演能歌善舞的草原公主“琪琪格”,央视热播后蒙族公主“琪琪格”一角引起了不少观众的关注。同年与刘蓓合作的电视剧《下海》相继在央视热播;剧中饰演性格大大咧咧,常常范二的“初四五”,让主演刘蓓饰演的主人公“周芸”既心疼又头痛。
2012年,李依馨参演了高希希导演的电视剧《楚汉传奇》与何润东、陈道明合作,在该剧中李依馨饰演了秦二世的美艳妃子“赵吹栾”,本剧的播出让这个绝美寡妇“赵吹栾”再次受到关注,成为微博热议。
2013年,李依馨主演的电视剧《代号十三钗》在全国播出,剧中饰演七号金钗“季月娥”。同年李依馨的身影还出现在了大银幕上与陈伟霆、郑佩佩等人出演了3D电影《搏击迷城》饰演性感神秘的日籍女孩“小百合”。同年,李依馨得奥斯卡终身成就罗杰·科尔曼赏识,参演罗杰·科尔曼团队好莱坞电影《活尸》该剧在香港上映后(TheLivingDead香港译名。Ghostoftheforbiddencity内地译名)受邀参加2013年韩国富川国际幻想电影节;该电影总监制罗杰·科尔曼(Rogercorman)携李依馨亮相电影节。
2014年,李依馨参演了美国百老汇班底的舞台音乐剧《游轮》饰演中国区女一号“奥利弗”,荣升百老汇团队挑选的东方女主角。同年6月主演抗战题材电视剧《勇士之城》全国热播,剧中饰演最有魅力的抗日女勇士“周四”。同年9月主演电视剧《舰在亚丁湾》央视八套黄金档播出;该剧讲述中国海军舰艇编队赴亚丁湾索马里海域执行护航故事,剧中饰演柔情女生“王小蔓”该剧荣获第三十届电视剧“飞天奖”;同年11月6号与刘烨、赵文卓合作参演的电影《全城通缉》公映,剧中饰演白氏集团部门主管“小贾”;同年12月21日在人民大会堂获得“中国下一代基金会”联合“北京电影学院”颁发的“凤凰奖”公益大使”殊荣。
2015年2月,李依馨受邀出席米兰时装周,以东方元素优雅亮相米兰时装周;同年6月与陈伟霆等人主演的3D电影《搏击迷城》在内地公映“小百合”一角受到好评;同年11月主演的电视剧《决杀》在央视八套黄金档播出,剧中饰演清风岭女当家“嫣然”,一个充满传奇色彩的角色从女匪头到名族英雄的转变十分吸引观众。
2016年,4月获得由中国邮政、中国集邮网举办的“圆梦中国“—中国最具影响力人物奖项,并公开发行李依馨邮票等中国集邮周边。同年5月参演的电视《金水桥边》播出,剧中饰演温婉善良的质朴女性“周惠”。同年6月参演的电视剧《功夫婆媳》播出,剧中饰演模样俊俏,做事干练,拥有高学历,好家境的完美律政佳人“于超男”,个性上独立成熟生活中风趣幽默把新时代女性独立自主的一面表演的入木三分,十分吸引都市观众。
2017年,11月由奥斯卡终生成就奖得主罗杰·科尔曼携手李依馨主演的电影《深宫怨灵》公映。
2018年,主演的电影《散养时代》即将上映,片中饰演神经质的女老师徐卫红。该片凭借演员们出色的演绎,影片先后获得美国第50届休斯顿国际电影节主竞赛单元剧情长片单元家庭伦理类金雷米奖、第16届奥本国际电影节观众选择奖、孟加拉国达卡国际电影节提名、入围印度JagranFilmFestival(JFF)电影节的“国际展映”单元、入围第二届加拿大金枫叶国际电影节主竞赛单元。
2019年,主演的电视剧《爱是欢乐的源泉》在广东卫视、山东卫视播出。剧中饰演明星背后的推手业务能力超强的rose一角。在打理艺人的同时,百般刁难王耀庆饰演的张红星,二人间的“过招”也是本剧看点之一。