2004年,与钟汉良、王艳、车仁表合作出演电视剧《四大名捕会京师》,饰演“冷血”一角;同年与刘诗诗、何家劲、何赛飞合作出演电视剧《月影风荷》,剧中蒋毅饰演夏亦寒。
2007年,参演丁晟导演的电影《硬汉》,片中蒋毅饰演一名干练的刑警,影片08年11月上映。
2009年,与陈松伶、刘恺威、姜华合作出演电视剧《单亲妈妈》,剧中蒋毅饰演江浩然。
2010年4月,由蒋毅、刘雪华、唐宁主演的电视剧《钻石豪门》在江苏卫视播出,剧中蒋毅扮演的富二代于崇伟。2011年2月,蒋毅与安以轩、杨怡、冯绍峰合作出演古装励志宫廷戏《后宫》;剧中蒋毅饰演皇帝朱见深;同年7月,蒋毅获得优酷影视盛典“电视剧最佳新锐男演员奖”;
2012年2月,与韩雪合作的都市情感剧《亲爱的回家》登陆湖南卫视,剧中饰演邵军;3月,蒋毅与胡杏儿、黄少祺、穆婷婷合作出演电视剧《金玉满堂》,剧中蒋毅饰演性格复杂的赵语天;4月,由蒋毅、刘恺威、戴娇倩主演的电视剧《烽火儿女情》在全国各地方台播出,剧中蒋毅饰演爱国青年苏志炜;同年,蒋毅主演电视剧《战旗》。
2013年3月,由蒋毅、谭耀文、李泰兰合作出演的电视剧《凤凰牡丹》在浙江卫视播出,剧中蒋毅饰演的卫王仲豪;9月,蒋毅与彭冠英、海陆、李泰合作出演的电视剧《因为爱情有多美》在湖南卫视金鹰独播剧场播出。
2014年,出演古装电视剧《美人私房菜》,饰演赵元卿。同年,出演滕华涛监制、滕文骥总导演、王为导演的现代都市剧《二胎时代》,饰演陆晓东,该剧于2015年8月14日在东方卫视播出。
2015年出演东方魔幻史诗巨制《九州·海上牧云记》饰演硕风和叶的父亲硕风达。
2016年4月,在谍战剧《皮影》中饰演国民党谭言俊。同年9月,倾情加盟电视剧《养个孩子不容易》,饰演饰演一名铁路测绘员“马腾”。10月出演大型现代历史剧《楼外楼》,饰演洪家大少,洪家柱,该剧于2018年5月在央视一套首播。
2017年4月,参演中国首部时尚设计师写实现象大剧《亲爱的设计师》,饰演赵明远。