2005年，参加湖南卫视举办的快乐中国·蒙牛酸酸乳超级女声比赛，获得杭州唱区第6名，后回校继续读书。
2006年，参加由雅虎主办的“雅虎搜星”选秀活动，获得张纪中组冠军，并拍摄雅虎广告《今生前世》。同年获制片人张纪中赏识，首次出演黄晓明主演的新版《鹿鼎记》，在剧中饰演单纯善良可爱的双儿而被观众所熟知，并签约华谊兄弟公司，正式踏入演艺圈。
2007年，首次挑大梁主演张纪中执导的武侠剧《大唐游侠传》，饰演敢爱敢恨的女主角王燕羽。同年4月，荣获福布斯最具潜力名人奖，当年只有18岁的何琢言是福布斯获奖历史上最年轻的明星。
2008年，主演张纪中担任制片人，赵箭执导的古装历史大剧《兵圣》，在剧中饰演莫离，与朱亚文饰演的孙武、胡静饰演的紫苏上演了一出情感悲歌。
2009年，在张纪中监制的新版《倚天屠龙记》中出演“小昭”一角从而备受关注。同年3月获得福建城市联盟电视剧收视颁奖礼最受观众喜爱新人奖。7月参演韩国文化广播公司（MBC）携手上海文广新闻传媒集团（SMG）联合制作的时装喜剧《青春进行时》，一改以往清甜形象饰演一名野蛮女友。10月在吴樾、聂远主演的新版《西游记》中出演“地涌夫人”金鼻白毛老鼠精。同年还在电影《全城热恋》中客串工厂女工阿丽。
2010年，主演近代战争剧《拯救女兵司徒慧》，为了角色而去增肥，拍摄完证实患上甲状腺炎，由于身体原因，停止一切工作配合治疗。2010年下半年身体有所好转，接拍古装神话剧《财神有道》，但甲状腺反复又暂停工作。
2011年10月，经过一年时间的休养复出接演电视剧《刑名师爷》，担纲女主角夏凤仪。
2014年，主演中斐合作的时尚爱情喜剧电影《斐济99°C的爱情》。
2016年，正式签约新经纪公司星睿天艺，并特别出演科幻网络剧《执念师2》，剧中变身神奇女侠展现超能力。5月客串古装喜剧《就这么狐闹》。10月主演现代谍战剧《守卫者》，担纲女一号“冷雨霏”，这也是何琢言时隔四年强势复出接演的首部电视剧。
