1997年,高圆圆因清纯脱俗的高中女生形象被导演张扬选中主演爱情电影《爱情麻辣烫》,饰演女学生荷玲,这是其个人的大银幕处女作,从此开始了她的演艺生涯。
1998年8月,参演情感剧《找不着北》。1999年3月,在电视剧《实习生的故事》中幼教老师高飞。2000年,主演电视剧《准点出击》并饰演电视台新闻部的记者黄丽。2001年,高圆圆出演青春电影《十七岁的单车》,在片中饰演美丽的富家女高中生Xiao。2002年5月,参演都市爱情电影《开往春天的地铁》。
2003年,主演根据金庸同名小说改编的古装武侠爱情剧《倚天屠龙记》,这是高圆圆首次挑战古装武侠剧,其在剧中饰演的女主人公周芷若,本是温柔内敛、柔弱怜人的美丽少女,却在经历一系列变故后,成为了性格阴冷,工于心计的峨眉派第四代掌门人,该剧首先在台湾华视首播,收视率一直维持在AC-尼尔森指数6以上,最高值接近7,而后在内地播出后,最高收视率曾达到26%;10月,主演古装悬疑剧《护国良相狄仁杰》,饰演武功高强且个性率直的女孩潘玉。
2004年7月,主演青春都市剧《你在微笑我却哭了》,饰演高三女学生沈笑,这是高圆圆最后一次出演中学生角色;10月,在古装魔幻爱情剧《神医侠侣》中饰演集千般宠爱于一身的公主琴子。
2005年2月,主演古装剧《秦王李世民》,饰演美丽善良且敢爱敢恨的隋朝公主若惜;5月,高圆圆开始改变以往在银幕上单一的清纯形象,在剧情片《青红》中饰演女主人公青红,并凭借这一角色入围戛纳电影节最佳女主角奖;9月,高圆圆在百合小姐选拔赛中获得了首届中国“百合小姐”称号;10月,与李亚鹏、霍建华合作主演武侠剧《天下第一》,饰演表面柔弱、实则心机城府深重的冷血杀手柳生飘絮。
2006年9月,与成龙、古天乐合作主演喜剧动作片《宝贝计划》,高圆圆凭借在片中饰演宝贝育婴师Melody一角而入围百花奖最佳女演员提名。
2007年1月,与余文乐合作主演爱情电影《男才女貌》,高圆圆凭借聋哑幼师秦小悠一角获得第11届电影表演艺术学会奖新人奖;10月,主演悬疑惊悚剧《第三个人》,饰演绝症晚期患者肖可。
2008年4月,在历史题材电影《南京!南京!》中饰演归国女教师姜淑云,这一角色对高圆圆有着重要的影响,由于长达一年的时间围绕这部令人感到压抑电影,使其一度患上抑郁症,而摆脱抑郁的情绪后其人生观也因此电影而改变;9月,主演苦情励志剧《爱无悔》,在剧中饰演靠自己的努力重振家业的高明月。
2009年7月,主演都市爱情电影《无人驾驶》;10月,在爱情片《好雨时节》中饰演吴越;11月,参演时尚爱情电影《爱出色》,饰演颇有时尚范儿的女明星;12月在《大秦帝国之裂变》中饰演白雪。
2010年,高圆圆主演杜琪峰导演的都市爱情电影《单身男女》,凭借为爱情坚持而纯粹投资分析员程子欣一角提名第31届香港电影金像奖最佳女主角、华语电影传媒大奖观众票选最受瞩目女演员。
2012年2月,主演文艺爱情电影《高海拔之恋Ⅱ》,饰演内地知名女星丁圆圆;7月,在陈凯歌执导现实题材电影《搜索》中塑造一个受到网络伤害而选择自杀的都市白领叶蓝秋,该片上映后以1.8亿的票房成绩在大陆收官,随后陆续在港台和海外上映。
2013年7月,在电影《盲探》中饰演舞蹈学校的老师丁丁;11月6日,当代都市情感剧《咱们结婚吧》在央视一套及湖南卫视黄金档联合开播,高圆圆在剧中饰演大龄剩女杨桃,该剧开播当天在两台收获了4.46的收视率,总的市场份额达到12.83,刷新了2013年开播收视纪录,随后取得在央视平均收视33城3.01、46城2.974,单日最高3.918、市场份额10.131,湖南卫视平均收视破2的成绩,而大结局在央一凭接近3点的数据获2013年年度收视冠军,在优酷等12家视频网站的总播放量也达到了40亿,创下2013年单剧网络点击纪录,高圆圆凭借该剧获得第十八届北京影视春燕奖最佳女主角奖;12月,在武侠剧《天龙八部》中客串逍遥派弟子李碧云一角。
2014年9月,与谢霆锋首次合作主演爱情电影《一生一世》,取得了2.3亿人民币的票房成绩,并入围第6届澳门国际电影节最佳女主角;11月,主演都市爱情电影《单身男女2》。
2015年4月,主演爱情喜剧片《咱们结婚吧》,高圆圆在片中饰演大龄未婚的婚纱店店长叶雯雯;10月,主演电影《君子道》,饰演性格果敢而颇具野心、身手敏捷而动作优美的凤骁;11月20日,高圆圆获得第52届韩国电影大钟奖最佳海外女演员。
2017年,与梁家辉、古天乐合作主演了警匪电影《风林火山》,她在片中饰演一位心理医生。