9月1日，网络电影《鬼吹灯之精绝古城》在腾讯视频独家上线，饰演胡八一的于毅一出场，弹幕区便有人认出了他：赵吏来鬼吹灯兼职了！
作为豆瓣高分剧《灵魂摆渡》系列中的灵魂摆渡人+冷酷鬼探，赵吏为很多观众留下了深刻印象。对于饰演者于毅来说，通过演技和某个角色绑定更像是把双刃剑：一方面观众的高度认可是演技的证明，另一方面则需要他用「不设限」和对不同角色的塑造力来展现更多的表演可能性，比如成为胡八一或季东齐。
自上线以来，电影《鬼吹灯之精绝古城》取得五天分账破千万、连续五日网络电影全网热度冠军的成绩。说明这部灯丝们期待已久的鬼吹灯宇宙新篇章确实「有点东西」。
十足硬核的特效和紧张刺激的情节之外，于毅饰演的胡八一凭借沉稳冷静、身手不凡给观众留下了深刻印象。在地下鬼洞里，每每出手解救同伴于危机，干净利落的动作戏先行为他圈了一波粉。
之后，无论是摸金校尉的盗墓专业术语，还是对十年「心结」的情绪演绎，以及和王胖子的兄弟情、Shirley杨的感情都在于毅的刻画下生动且让人十分共情。
完成《鬼吹灯之精绝古城》的拍摄对于毅来说并不简单。片中有很多奔跑的场景，本身膝盖有积水的他为了不耽误进度想尽了一切方法；沙漠实景拍摄，一个逃脱的镜头要反复多次埋在沙子里才能完成；幻象中被精绝女王推开的翻滚是360度旋转威亚挑战……还有数不清的大夜戏，整个剧组付出了200%的努力，为了更好地完成经典IP的影视化改编。
最终，本身就是书粉的于毅用诚意和付出完成了自己心目中的胡八一，也为观众带来了一次精彩绝伦的盗墓体验。
在最初的选角面试时，于毅饰演过的赵吏、赵舒城等角色在给导演留下了演技好的印象，也让对方觉得他似乎和「热血英雄式」的角色更加适配。而季东齐是个被伤病和生活磨到有些许沧桑的人，他可以胜任吗？为此，于毅特意蓄起刘海和头发，买了假肚子和假屁股来装点身材，以求无限贴近被伤病困扰的中年男教练形象。
虽然影片拍摄地最后从四川改为广东，但编剧和故事原型都是四川的，剧本也是四川普通话语言系统，角色使用四川方言演绎更能彰显出人物身上裹挟的地方特色，一定程度上也增加了诙谐的效果。综合考量之下，导演保留了季东齐的四川话设定。语言确定之后，本身是山东青岛人的于毅便开始了「挑战四川话大作战」，特意请教方言老师教学，一有时间就练习，在成为季东齐的时间里，他成功剥离了自己的语言系统，成了个蜀地「哥老倌」。
为了更加贴近人物，他实际体验和了解跳水教练生活，学习并牢记专业术语，感受人到中年为家庭和子女奔波，掩藏在普通中年人体态下的伤病困扰，以及对学生亦师亦父般的付出和疼爱。为了揣摩这个群体的状态，于毅大量观看因伤病被迫退役、无缘奖牌的运动健儿们的采访视频。这些运动员们自幼便投入专业体育训练，如对待生命般看待这项运动，被伤病困扰的时候有泪不轻弹。日复一日地付出最终化作结束运动生涯时的不舍和无言泪水，不仅让他深深的共情，也更加明确了自己饰演季东齐的初衷：致敬那些没有站上最高领奖台的职业选手，他们同样值得关注和掌声。
电视剧《娘道》中，于毅同时饰演性格天差地别的双胞胎隆继宗和隆延宗。二哥继宗大大咧咧玩世不恭，弟弟延宗思想开放心思缜密。一人分饰两角，很多演员会尽可能表现两者的区别，于毅则反其道而行之：“我演的这对双胞胎不在同一个空间，不会彼此见面，所以我演的是他们的相像之处。虽然老三是从西洋留学回来，老二是受传统封建教育大家庭，但是他们都是很坚毅的人。对爱情都非常忠贞和专一。我就从这中间来演的，没太想区别是什么。”
导演郭靖宇对于毅的表现大加赞赏：““以前知道于毅会演戏，但是没想到这部戏他演得这么好。演得最好的是二少爷，三少爷是他强项，但是二少爷是一个比较软弱但是外表又比较张扬的、很要架子的一个人，要演好，其实很难。”
饰演《打狗棍》中的二丫头，在拍摄周期的3、4个月里，于毅完全按照人物状态生活，专业部分跟着戏曲老师从唱念做打到戏腔身段一一学习。也正是这样对角色的细致和「较真」，初登场时让很多观众都不太接受的阴柔二丫头，在结尾拉起手榴弹赴死的瞬间让所有人都为之破防。
在电视剧《勇敢的心》中，于毅化身热血青年赵舒城，演绎了被欲望和权力蒙蔽双眼的革命者最终堕落成背叛者的过程。因为角色前后反差很大，他为了诠释好「黑化」时的赵舒城，甚至在拍摄之外的时间里也保持低沉收着的状态，以至于演到后期很多工作人员误会他是个「不好接触」的人。
事实上，真正的反差来自于不同角色和于毅本人之间：他饰演过的每个角色都和他本人并不相像，却在他的挖掘和演绎之下具有了他某部分的影子。提及在不同人物之间寻找默契和适配度，于毅用「冥冥之中注定」来形容每个落在自己身上的角色，而全力以赴演好他们是他作为演员的基本盘。
这些「选择」了他的角色，有些成为观众心目中的经典，有些则没有发挥到最佳水准，每一个赞美和批评都被于毅收入囊中，经过消化后成为「下一次更好」。毋庸置疑的是，好演技正是在这一次次的作品磨砺与好坏取舍之间达成的。还有横跨两代人热追的《灵魂摆渡》系列，很多观众从大学入学追到毕业，工作之后提及赵吏依旧念念不忘。由此衍生出的音乐剧《灵魂摆渡之永生》巡演口碑不断升级，于毅的音乐才华也随之展露。最初报考上海音乐学院失利的他，转而考取了上海戏剧学院主持人班学习。这份学习经历让他拥有了扎实台词和语言功底，却没有让他放弃对音乐的热爱。
毕业后，于毅被上海话剧艺术中心录取成为一名话剧演员，同时活跃在舞台剧和影视剧中的他不断吸收两者带给他的营养。2005年，他在音乐剧《雪狼湖》的招募中凭借优秀的表演和声线脱颖而出，出演男二号梁直；2017年，他在《跨界歌王》的舞台上让观众们收获了一份惊喜。其实，喜欢于毅的人都很了解他一直深耕音乐剧领域，而对音乐不改初心的他凭借优秀的唱功在多部影视剧OST中献声并收获好评，其中包括电视剧《勇敢的心》同名片尾曲，电视剧《绝地枪王》主题曲和片尾曲，《灵魂摆渡》系列主题曲和片尾曲等。不同舞台，他总能同样绽放光彩。「明确热爱，便全力以赴」是于毅的常态，为了保持做演员的状态，长年坚持拳击健身；对表演如此，对音乐亦然，曾经在音乐剧《灵魂摆渡之永生》见面会现场用「一秒入戏，一秒开嗓」惊艳四座对他，私下里为演唱下了不少苦功，最终都成为舞台上和各种OST里的艳压时刻。
于毅严艺四川省胡八一
