2005年，出演首部青春偶像电影《离别也是爱》，饰陈东；同年，出部首部电视剧《大敦煌》，饰罗瓒。
2006年，在蓝正龙、秦岚主演的都市情感剧《十日天堂》中饰导游小六。
2007年11月，主演根据日本漫画原著改编的电视剧《网球王子》，饰何春龙。
2008年5月，加盟英壮执导的讲述交警大队事故科的行业类电视剧《事故科故事》。
2009年3月，拍摄了朱翊执导的根据日本人气漫画改编、“好男”主演的《网球王子2》，饰何春龙。
2010年10月，与叶璇、徐成峰共同主演讲述重钢百年兴衰的行业历史剧《钢魂》，薛皓文饰演解放军六营营长“陆云喜”。
2011年10月，加盟了以中国远征军滇西抗战历史为背景的电视剧《国家记忆》，薛皓文在剧中饰演段家二公子段安国。
2012年7月，在刘佩琦主演的谍战情感剧《暗渡》中饰抗战勇士老五。
2013年5月，与沈傲君共同主演年代情感戏《温暖的日子》，饰苏旺；12月，与蒲巴甲、张光北共同主演国内首部伞兵抗战剧《第一伞兵队》。
2014年11月，与刘烨、赵文卓、秋瓷炫和娜扎主演的电影《全城通缉》在北京举行首映，全体主演及主创悉数到场。刚刚获得第32届大众电影百花奖最佳新人奖的马浴柯玩兴大起，与薛皓文现场比拼操纵挖掘机，两位主演刘烨、赵文卓各自从旁指导，一路过关斩将，突破重重障碍，将《全城通缉》对真相的求索搬到了首映礼现场。
2015年11月，由时尚集团《芭莎珠宝》杂志主办的“时尚芭莎极品珠宝夜宴”在北京完美谢幕，青年演员高丽雯，薛皓文受邀出席晚宴。
2016年1月薛皓文出演由何群执导，冯国庆编剧、牛静改编的抗日传奇大戏《代号山豹》。
2017年5月，出演揭秘全国公安机关全力打击的48大类电信诈骗局的公安题材剧《天下无诈》，在剧中薛皓文饰涂门。同年十月，在由艾伦、马丽主演的喜剧电影《羞羞的铁拳》中饰演吴良。
2019年8月14日，主演的缉毒案件刑侦剧《善始善终》发布了定档海报和定档预告，正式宣布定档8月21日。
