1998年，首次出演舞台剧《被偷妻的宗介》，在出演话剧的同时，小西真奈美也经常出现在电视荧屏上。1999年，与内山理名、藤小雪等合作出演惊悚童话剧《日本恐怖童话六部曲》。
2001年，在青春片《蓝色大海》中饰演曾停学一年的高三女生远藤。2002年10月5日，在剧情片《阿弥陀堂讯息》中饰演因疾病缠身而说不出话的少女小百合，并凭该片获得了第45届蓝丝带奖最佳新人奖和第26届日本电影学院奖最佳新人奖。
2004年，出演妻夫木聪、柴崎幸主演的爱情剧《橙色岁月》；同年，担任大友克洋执导的动画电影《蒸汽男孩》的主要角色配音。
2005年，与成海璃子、竹野内丰等合作出演根据真实事件改编的亲情友情剧《琉璃之岛》，在剧中饰演小学女教师岛袋早；同年，与中村狮童、伊东美咲、天海佑希合作出演家庭片《狗狗心事》。
2006年6月16日，出版了自己的第一部写真集《27》，这本写真集的拍摄先后共计6年；同年，在喜剧片《乌冬》中饰演记者宫川恭子；10月21日，与市原隼人、泽尻绘理香合作出演剧情片《天使之卵》上映。
2007年1月，首次担任电视剧女主出演喜剧《闪亮实习医生》，在剧中饰演热心善良的研修医生织田宇佐子；2月14日，与役所广司、小田切让一同出演黑泽青执导的恐怖片《呼喊》。
2008年，主演医疗剧《小儿救命》，在剧中饰演天真烂漫的儿科诊所的院长青山宇宙；1月8日，与小日向文世、松田龙平等演员合作出演剧情剧《明天的喜多善男》；3月22日，与金城武的等人合作出演的奇幻片《死神的精度》上映，并以片中角色“藤木一惠”名义推出首支单曲《SUNNYDAY》，这是小西第一次以一名歌手身份示人；在4月6日播出的医疗悬疑剧《潘多拉》中饰演外科女医师饭田小夜子。
2009年9月26，主演喜剧片《乃梨子海苔便当》，在片中饰演单亲妈妈永井小卷，在家乡开办一家海苔便当店的奋斗故事，并凭该片获得第24届高崎电影节、第31届横滨电影节以及第64届每日映画奖的最佳女主角奖。
2010年11月，搭档仲村亨主演爱情悬疑片《偶然路过的街》，在片中饰演男主12年前的旧恋人手冢雅子，并凭该片得第3届TAMA电影奖最佳女主角奖。
2011年7月12日，与伊藤淳史、仲村亨等人合作出演医疗剧《白色荣光3》；6月18日，在演爱情片《东京公园》中饰演男主志田光司异父异母的姐姐志田美咲，并凭该片获得第3届TAMA电影奖最佳女主角奖；11月，在爱情喜剧片《想戴上戒指》中饰演男主角公司的前辈住友智惠；随后，与吉泽悠共同主演的爱情片《番茄的水滴》上映。
2012年1月9日，参演上川隆也主演的悬疑喜剧《继父》；同年，出演的奇幻片《再生物语》上映。2013年2月，参演三浦友和主演的悬疑剧《最遥远的银河》，在剧中饰演女刑警早乙女薰由。2014年9月，与洼冢洋介合作主演剧情片《风邪》，在片中饰演间谍樱子。
2015年，搭档中村狮童主演爱情伦理片《钟摆人生》，在片中饰演贤妻佐纪，是家庭支柱及老公的最佳后盾，并凭借该片获得了第6届冲绳国际电影节最佳女演员奖；10月21日，与小泉孝太郎、武田铁矢等演员合作出演悬疑剧《死之脏器》，该剧改编自麻野凉的社会派医疗悬疑小说。2016年，参演原田知世和斋藤工主演的爱情剧《命运般的恋爱》播出。
