1984年，初上银幕在影片《骆驼草》和《黑蜻蜓》《我在天堂等你》中扮演角色。此后，他在许多影视片中塑造了各种不同类型的角色，如在《夏明翰》1985年中饰夏明翰；《雷场相思树》1986年中的尹默涛；《战争让女人走开》1987年中的林小林；电视剧《吴三桂与陈圆圆》1991年中的吴三桂等。
2001年，与杜雨露领衔主演反映高层政治生活的作品《省委书记》，饰大山子矿务局副局长马扬。
2002年，11月，加盟悬念言情剧《奇情追踪》，饰作家林子光；同年，在以法庭公诉为背景，以侦查黑幕之为主线的电视剧《暴风法庭》中饰律师乔杰栋。
2003年2月，在同名小说改编的真实故事《生死十七天》中饰程纪州；3月，拍摄了反映北京人生活的都市喜剧《楼上楼下》，饰姜文喜；同年，与苏谨联袂主演警匪情感剧《较量》，饰刑警队长常军；与丛珊、张子健共同主演柳建伟同名小说改编的电视剧《英雄时代》，饰退伍军人史天雄。
2004年9月，主演纪念抗日战争胜利60周年的作品《杨靖宇将军》饰杨靖宇；同年，在首部涉及“婚内强奸”伦理问题的作品《今夜无人作证》中巫刚饰吴强。
2005年3月，主演作家张平同名小说改编的作品《国家干部》，饰汪思继；10月，与罗海琼共同主演军事题材剧《我在天堂等你》，饰参谋长欧战军；同年，主演高考家庭生活的作品《爸妈不容易》，饰父亲邹志。
2006年7月，参与军事题材作品《陆军特战队》的拍摄。8月，出演了中国首部灾难片《超强台风》，饰许市长；9月，主演反映新疆建设兵团的电视剧《戈壁母亲》，演绎现代“陈世美”钟匡民；11月，主演建军八十周年献礼剧兼《DA师》的姊妹篇《狼烟》，饰朱北阳；12月，在长篇历史小说《张居正》改编的历史作品《万历首辅张居正》中饰隆庆皇帝朱载垕；同年，在马功伟执导的都市伦理剧《不能没有她》中饰中年富商韩冰。
2008年7月，拍摄国内首部“侦探”悬疑推理剧《侦探小说》，巫刚扮演警局分局副局长；8月，在奚美娟、陶红主演的电视剧《保姆2》中，巫刚饰教授唐忠琦；11月，搭档岳红、侯勇主演的反映汶川大地震的电影《惊天动地》，饰副省长。
2009年，11月，拍摄了古宇执导的黑帮动作喜剧片《绑架冰激凌》，饰文化投机者王一拓；同年，领衔主演家庭生活电视剧《女高男低》饰李远山。
2010年4月，在张国庆执导的首部都市喜剧电影《无敌销房队》中饰丑角人物王利达。
2011年2月，巫刚主演了为解放西藏60周年特制的献礼剧《英雄先遣连》，饰团长；3月，与王志文合作拍摄了现代谍战剧《谍战深海》，饰厅长；5月，加盟贾一平自导自演的都市情感剧《幸福满屋》，饰林光达；10月，主演革命历史题材作品《战犯》，饰演抚顺战犯管理所所长王忠；同年，在国内首部以抗击非典为题材的电视报告剧《没有硝烟的战争》中，巫刚扮演石咏川；与刘之冰、孙莉共同主演建党90周年献礼片《飞天》饰李大伟。
2012年3月，参与由演员贾一平执导并主演的都市生活情感剧《幸福保卫战》的拍摄；10月，在孙铁执导的，战争悬疑剧《近距离击杀》中饰常胜将军马德瑞。
2013年7月，出演了革命历史题材影片《风云1927》；同年，拍摄了向雷锋同志学习五十周年献礼大片《雷锋的微笑》。
2014年，在美国科幻片《变形金刚4：绝迹重生》中巫刚饰演国防部部长；同年，客串雷佳音主演的抗日英雄剧《飞哥大英雄》，饰汉奸周玉海；同年，与乔振宇、安以轩合作主演悬疑侦探片《昙花梦》。
2015年，都市时尚婚恋剧《大嫁风尚》在大连热拍，力邀实力戏骨巫刚加盟。
2016年11月，参演了为纪念香港回归20周年的献礼大剧《我的1997》。
2017年，巫刚出演吴子牛指导的古装剧《于成龙》，剧中饰演周瑞和一角。
2019年10月，由巫刚友情出演的献礼剧《希望的大地》登陆央视一套黄金档。
