1985年,参演个人首部电影《目击者》,他在该片中没有台词,镜头却不少。1987年,客串出演警匪剧《迈阿密风云》,在剧中饰演精力充沛的年轻警探艾迪·特拉姆布尔。
1990年,与安迪·麦克道威尔、连姆·尼森联合出演悬疑电影《开罗红宝石》,在片中饰演贝茜·法罗的丈夫约翰尼。1991年,与瓦莱莉·高利诺联合主演了剧情电影《印第安信使》,该片是西恩·潘的导演处女作,维果·莫特森在片中饰演神经兮兮的浪荡青年弗兰克。
1993年,与哈维·凯特尔、伊恩·格伦联合出演警匪电影《伦敦街头档案》,饰演心狠手辣的毒贩卡尔·弗雷泽;同年,与阿尔·帕西诺、西恩·潘等联合主演的黑帮电影《情枭的黎明》上映,在片中饰演操着一口意大利式英语的痂子老大拉林。
1994年,与唐纳尔·罗格联合出演惊悚电影《终极死航》,在片中饰演比尔的姐夫菲利普。1995年,与丹泽尔·华盛顿、吉恩·哈克曼搭档主演动作电影《红潮风暴》,在片中饰演明辨是非的美国海军少校华斯;同年,与布兰登·费舍联袂主演悬疑电影《战栗女人香》,在片中饰演久居森林的木工克莱。
1996年,与史泰龙搭档主演的动作电影《十万火急》上映,他在片中饰演举止傲慢的媒体工作者罗伊·诺德;10月18日,与妮可·基德曼、约翰·马尔科维奇搭档主演的爱情电影《淑女本色》上映,该片改编自亨利·詹姆斯的爱情小说,他在片中饰演爱慕伊莎贝尔·阿彻尔的痴情男子卡斯珀·古德伍德。
1997年,与格诺·席尔瓦联袂主演动作电影《火速狂飙》,在片中饰演退伍军人和赛车手吉米;8月22日,与黛米·摩尔联袂主演的剧情电影《魔鬼女大兵》上映,在片中饰演以严酷著称的特种部队指挥长厄盖尔。
1998年,与格温妮斯·帕特洛、迈克尔·道格拉斯联袂出演犯罪惊悚电影《超完美谋杀案》,在片中饰演颇有才华的穷画家戴维·肖;12月4日,与文思·沃恩、朱丽安·摩尔共同主演的悬疑电影《98惊魂记》上映,在片中饰演与年轻女秘书热恋的加州男子山姆·卢米斯。
1999年,与戴安·莲恩联袂出演爱情电影《月球漫步》,在片中饰演仪表不凡的服装摊贩威克。2000年,与桑德拉·布洛克联袂主演剧情电影《28天》,在片中饰演尝试戒毒的职业棒球运动员埃迪·布恩。
2001年,出演了由彼得·杰克逊执导的魔幻电影《指环王:护戒使者》,该片为指环王三部曲系列电影的首部,维果·莫特森在片中饰演刚铎国的嫡系传人阿拉贡。2002年,与伊利亚·伍德、伊安·麦克莱恩联袂出演系列第二部《双塔奇兵》,凭借该片入围第29届土星奖最佳男主角奖、第12届MTV电影奖最佳男主角奖。2003年,与奥兰多·布鲁姆、安迪·瑟金斯联袂出演系列第三部《国王归来》,凭借该片入围第30届土星奖最佳男主角奖。
2004年,与祖雷克哈·罗宾逊共同主演动作冒险电影《沙漠骑兵》,在片中饰演骁勇善战的美国骑士弗兰克·霍普金斯。2005年,与玛丽亚·贝罗共同主演的犯罪剧情电影《暴力史》上映,在片中饰演身怀秘密的小饭馆老板汤姆·斯道尔。
2006年,主演由阿古斯丁·迪亚斯·亚内斯执导的历史电影《佣兵传奇》,在片中饰演17世纪誉满西班牙的军队上尉阿拉特里斯德。2007年,与娜奥米·沃茨、文森特·卡索共同主演了悬疑电影《东方的承诺》,在片中饰演具有神秘气息的司机尼克莱·卢志,凭借该片获得第10届英国独立电影奖最佳男主角奖,并入围第80届奥斯卡金像奖最佳男主角奖,这是他个人首次入围奥斯卡奖。
2008年,与艾德·哈里斯联袂主演西部电影《阿帕鲁萨镇》,在片中饰演维护小镇秩序的警官阿弗雷特。2009年,与查理兹·塞隆联合搭档出演剧情电影《末日危途》,在片中饰演为了保护儿子一路前行的父亲,凭借该片入围第36届土星奖最佳男主角奖。
2011年,与凯拉·奈特莉、迈克尔·法斯宾德联袂主演传记电影《危险方法》,在片中饰演精神分析学派创始人弗洛伊德。2012年,主演由沃尔特·塞勒斯执导的公路电影《在路上》,该片改编自美国作家杰克·凯鲁亚克的同名小说,维果·莫特森在片中饰演作家威廉·巴罗斯;8月30日,与索蕾达·维拉米尔共同主演的剧情电影《人各为己》上映,在片中饰演一对双胞胎兄弟奥古斯汀与佩德罗。
2014年,与克尔斯滕·邓斯特联合主演惊悚电影《亡命地中海》,在片中饰演谈吐优雅的艺术家切斯特·麦克法兰;8月31日,与安赫拉·莫利纳联袂出演的剧情电影《远离人迹》上映,在片中饰演阿尔及利亚山区教师达吕;11月24日,与迭戈·罗曼共同主演的剧情电影《安乐乡》上映,在片中饰演曾参加过普丹战争的丹麦军官迪内森。
2016年,与乔治·麦凯联合主演家庭喜剧电影《神奇队长》,在片中饰演养育六个子女的开明父亲本,凭借该片入围第89届奥斯卡金像奖最佳男主角角奖、第74届美国金球奖最佳男主角奖、第70届英国电影学院奖最佳男主角奖。
2018年,与马赫沙拉·阿里共同主演剧情电影《绿皮书》,在片中饰演吊儿郎当的司机托尼,凭借该片获得第90届美国国家评论协会奖最佳男主角奖,并入围第91届奥斯卡最佳男主角奖、第76届美国金球奖音乐喜剧电影最佳男主角奖。