2008年卢靖姗首次触电,在吴京自导自演动作电影《狼牙》中饰演女主角女警杜晓禾。
2009年,卢靖姗出现在香港电影《保持爱你》和《家有喜事2009》里。
2011年,卢靖姗与何润东搭档出演浪漫爱情微电影《星愿同行》,饰演女主角小慧。她还主演了许多独立影片,在《你的今天和我的明天》中担任女主角,一人分饰两角饰演Chin-Chin和Ting-Ting。
2012年,她在RZA执导并主演功夫片《铁拳》饰演了一位女歌手。从2012年起,卢靖姗参演美剧《绿箭侠》,在第一到第四季中一人分饰两角,饰演功夫老师、男主角奥利弗·奎恩的女友“小冬”,及“小冬”的双胞胎姐妹“梅”。
2014年初,卢靖姗出演了好莱坞电影《人皮交易》的女主角Min,在影片中与美国演员杜夫·龙格尔、彼得·威勒、朗·普尔曼、托尼·贾联袂搭戏。
2015至2016年,卢靖姗参演美国哥伦比亚广播公司(CBS)的电视剧《警察世家》,
2016年在影片《四月花》中担任领衔主演。
2017年,在吴京执导的军旅动作电影《战狼2》中饰演女主角Rachel,该电影于2017年7月27日上映,票房突破55亿,随后她获邀参加第74届威尼斯电影节并获得了KineoAnica国际艺人奖。
2018年,在《李茶的姑妈》中出演姑妈一角。
2018年6月,作为飞行嘉宾参加真人秀《高能少年团》,与“少年团”共同完成一次高难度舞狮表演。
2018年6月,参加综艺《跨界歌王第三季》,首次跨界挑战明星音乐类真人秀节目;10月,获得2018凤凰网时尚之选时尚态度先锋大奖。
2018年9月,随《李茶的姑妈》主创团队录制湖南卫视综艺节目《快乐大本营》,同月宣布参演电影《鬼吹灯之天星术》,搭档张涵予,姜武。