2004年,参演由洪宝生执导的抗日剧《大舞台》,这是他参演的个人首部电视剧。2007年,参演由陈可辛执导的院线电影《投名状》。
2008年,他参演的喜剧《清官巧断家务事》在天津卫视播出,在剧中饰演骗子贾半仙一角;同年,参演古装动作电影《江山美人》,在片中饰演巫师的助手。
2009年,参演剧情电影《十月围城》,该片获得了第29届香港金像奖最佳影片奖。2010年,参演的人物传记电视剧《黄炎培》在央视八套首播,刘頔在剧中饰演特务头刘全德。
2011年,参演由孙小光执导的战争剧《断喉弩》;同年,他出演了尔冬升执导的爱情电影《大魔术师》。2012年,主演的革命剧《战火兵魂》在山东齐鲁频道开播,其在剧中饰演解放军秃嘎。2013年,参加重庆卫视表演类真人秀节目《奇迹梦工厂》;5月,参演陈可辛执导的商业励志片《中国合伙人》。2014年,参演“打拐题材”电影《亲爱的》,在片中饰演农民工唐青山。
2015年,在丁晟执导的警匪片《解救吾先生》中饰演孔老大的弟弟孔老二;3月,主演青春励志轻喜剧《翻身姐妹》,在剧中饰演了患有重度直男癌王宇直;7月,在惊悚片《捉妖济》中饰演个性刁钻古怪、随心所欲,时而癫狂成性、时而冷静沉着、让人捉摸不透的如来佛祖首席弟子济公;8月,参演惊悚片《捉妖济2》;同年,出演麦田执导的惊悚片《捉妖济3人鬼殊途》;11月,主演青春励志轻喜剧《翻身姐妹2》,在剧中饰演了患有重度直男癌王宇直;12月18日,参演由乌尔善执导的动作悬疑电影《鬼吹灯之寻龙诀》上映,在片中饰演知青长征;24日,参演由管虎执导的剧情电影《老炮儿》在中国上映。
2016年1月,参演由姬雨执导的惊悚电影《筷仙》;3月,参演竹卿执导的古装爱情电影《喜乐长安》;同年,参演的田园法制轻喜剧《小镇大法官》在央视一套开播;8月,参演奇幻喜剧电影《二代妖精之今生有幸》;12月23日,主演由丁晟执导的动作电影《铁道飞虎》上映。
2017年,在桑木天、刘博文执导的剧情片《哀乐女子天团》中饰演其貌不扬、为人仗义,出入往生殡葬公司老板何傲;6月,参演由唐若丁执导科幻喜剧《回到昨天》;7月,在青春热血校园电影《闪光少女》中饰演陈惊的补习班老师;同年,在第一届网影盛典中获得年度十佳网影戏骨奖。12月,在古装剧《花落宫廷错流年》中饰演李光地。
2018年3月,在邢健执导的战争电影《冬去冬又来》中饰演朴实善良的东北小伙儿三儿;4月,参演由刘若英执导的青春文艺片《后来的我们》;6月,参演的剧情电影《速求共眠》在上海电影节首映;7月,在姚学执导的青春励志电影《了不起的高二八班》中饰演婚庆老板赵宇飞;8月,在爆笑喜剧《暴走财神》中饰演了一个人人瞧不起的屌丝,却摇身一变成为百万富翁的王嘉诚;9月,与杨欢共同执导并主演科幻爱情电影《AI女友》,在片中饰演从小就患有先天性心脏病的患者周涛。
2019年2月,在周星驰执导的喜剧电影《新喜剧之王》中饰演尽职尽责的副导演;6月,参演的动作片《冠军的心》;同年,在同名话剧改编的文艺电影《花事如期》中饰演快递员小强;11月,在玄幻动作传奇电影《河妖》中饰演捉妖高手柳一刀;12月,参演董润年执导的现实主义爱情电影《被时光抓走的人》。2020年,参演爱情喜剧《一天一夜》。