1985年，李圣旻作为话剧演员出道。1992年，获得大邱话剧节新人演技奖。1998年，获得大邱话剧节演技奖。2001年，获得全国话剧节最优秀演技奖。2006年，出演吕均洞执导的黑帮电影《丝绸鞋》，这是李圣旻首次担纲主演的电影作品，他在片中饰演性格直爽、脾气火爆的黑帮成员成哲。2008年，出演崔浩执导的喜剧爱情电影《摇滚七十年代》，在片中饰演外表滑稽的首尔日报pop音乐专栏作家。
2012年7月，出演权锡章执导的医疗剧《黄金时刻》，在剧中饰演在外伤外科工作已有八年的医生崔仁赫，凭借该剧获得MBC演技大赏三大电视台PD们选拔的演技奖、K-DramaStarAwards男子演技奖、Grime奖最优秀男子演技奖。
2014年7月，出演尹钟彬执导的古装动作类电影《群盗：民乱的时代》，在片中饰演义贼团的首领、善用武器长刀的卢教头岱浩。10月，主演金元锡执导的职场剧《未生》，在剧中饰演营业3组科长、工作狂人吴尚植，为了尊重原作保持眼睛充血的状态，尝试使用红色的血的道具。李圣旻凭借该剧获得了第51届韩国百想艺术大赏电视剧最佳男主角、第4届大田电视剧节中篇电视剧最优秀男子演技奖、tvn十周年颁奖典礼最佳男演员奖。11月，主演崔浩执导的动作电影《顶级较量》，在片中饰演前职业摔跤选手，李圣旻为了这个角色，生平第一次挑战特殊化妆，打造了一个“摔跤耳”，每次拍摄之前要用2个小时来进行特殊化妆。
2015年7月，主演金光泰执导的奇幻恐怖片《客人》，在片中饰演怀揣着不可告人的秘密、村里拥有绝对权利的独裁者，该片以德国《哈默尔恩的吹笛人》故事为原型而改编，以朝鲜战争后期为时代背景。李圣旻为了饰演这个角色，平生第一次染了白发，连胡子都染成白色。12月，主演李正燮执导和编剧的动作犯罪电影《real》。12月19日，与任时完共同出演综艺节目《无限挑战》，在“不满ZERO”单元里指导光熙的演技。
2016年1月，主演李浩宰执导的科幻电影《机器人，声音》，在片中饰演10年来一直在寻找失踪女儿踪迹的父亲“海观”。2月，出演李日炯执导的犯罪喜剧电影《检察官外传》，在片中饰演为了权力和野心而不择手段的资深检察官，继《群盗》后再次与导演李日炯合作。3月，主演朴赞弘导演的律政剧《记忆》，在剧中饰演患有阿尔兹海默症的律师。3月底，出演金炯柱导演的处女作《治安官》，在片中饰演爱管闲事的本地治安官大虎。8月，主演张圭成执导的剧情片《风风风》，在片中饰演已经退休的出租车司机石根，忠于家庭的同时却有了外遇。9月，三度合作演员黄政民，出演尹钟彬执导的剧情片《工作》。11月，友情客串张英宇执导的喜剧《明星伙伴》，该剧翻拍自美国HBO同名系列喜剧。
2018年，凭借谍战片《特工》获得第27届釜日电影奖最佳男演员奖、第55届大钟奖最佳男主角奖。2019年5月1日，凭借电视剧《工作》获得第55届韩国百想艺术大赏电影类最佳男演员奖。
