1999年,13岁的莉顿·梅斯特在律政剧《法律与秩序》中饰演一个死去的少年学生,这是她出演的首部影视作品。此后,为了能找到更多的演出机会,莉顿·梅斯特的妈妈将她送到加利福尼亚比弗利高中学习。
2003年,莉顿·梅斯特通过恐怖电影《刽子手的诅咒》登上大银幕。2004年9月24日,出演的悬疑犯罪剧《逝者能言》播出;7月18日,客串出演的《明星伙伴第一季》首播。
2005年1月9日,客串出演的反恐动作剧《24小时第四季》播出;9月13日,出演的悬疑剧集《豪斯医生第二季》播出;9月19日,由蕾克·贝尔、卡特·詹金斯等主演的科幻惊悚剧集《浮出水面》首播,莉顿·梅斯特因在剧中饰演女主角劳拉的妹妹而为观众所熟悉;9月28日,参演的爱情悬疑剧《美眉校探第二季》首播。2006年3月26日,参演的恐怖电影《偷窥疑云》上映;9月21日,参演的悬疑犯罪剧《律政狂鲨第一季》播出。
2007年5月29日,与尼克·达歌斯托等联袂主演的恐怖电影《魔鬼快餐》上映,这是她首次担当主角;6月,与艾梅柏·希尔德、梅罗妮·迪亚兹、阿丽夏·潘娜维加等共同主演的剧情片《美好的普通人》上映;9月19日,与布蕾克·莱弗利、爱德·维斯特维克、切斯·克劳福等领衔主演的校园青春偶像剧《绯闻女孩》首播,莉顿·梅斯特在剧中饰演时尚的富家小姐“布莱尔·沃朵夫”,并凭借该角色获得了第10届青少年选择奖最佳剧情TV女演员和最佳突破TV女星提名、。
2008年2月3日,与保罗·韦斯利、内斯特·卡博内尔等共同主演的惊悚悬疑电影《杀手电影》上映;9月1日,与布蕾克·莱弗利、佩恩·拜德格雷、切斯·克劳福等领衔主演的校园青春偶像剧《绯闻女孩第二季》首播,莉顿·梅斯特凭借该剧获得了第11届青少年选择奖最佳剧情TV女演员。
2009年4月,莉顿·梅斯特正式签约环球唱片;8月11日,与摇滚乐队眼镜蛇飞船合作演绎的活泼动感单曲《GoodGirlsGoBad》随专辑《HotMess》发行,该单曲获得了公告牌Hot100排行榜第7的名次,莉顿·梅斯特也凭借该单曲获得了第36届人民选择奖音乐类最受欢迎合唱奖提名、;9月14日,与希拉里·达芙、切斯·克劳福、布蕾克·莱弗利等领衔主演的校园青春偶像剧《绯闻女孩第三季》首播,莉顿·梅斯特凭借该剧获得了第12届青少年选择奖最佳剧情TV女演员;10月14日,发行了电子舞曲流行风格的单曲《SomebodytoLove》,这是莉顿·梅斯特的第一首单曲。
2010年4月9日,由肖恩·利维执导,史蒂夫·卡瑞尔、蒂娜·费、马克·沃尔伯格领衔主演的喜剧电影《约会之夜》上映,莉顿·梅斯特饰演美丽但却贪心的坏保姆“凯蒂”;9月13日,与布蕾克·莱弗利、佩恩·拜德格雷、切斯·克劳福等领衔主演的校园青春偶像剧《绯闻女孩第四季》首播;12月22日,与加内特·赫德兰、蒂姆·麦格罗等人合作主演的音乐电影《乡谣情缘》上映,莉顿·梅斯特不但出演年轻漂亮的音乐新星“查尔丝”,并凭借该角色获得了第13届青少年选择奖最佳剧情电影女演员提名。
2011年2月4日,与敏卡·凯利、凯姆·吉甘戴联合主演的惊悚电影《室友》上映,莉顿·梅斯特饰演有着不能告人秘密的两面性女孩“丽贝卡”,并凭借该角色获得了第13届青少年选择奖最佳电影反派和第20届MTV电影奖最佳反派提名;7月1日,与赛琳娜·戈麦斯、凯蒂·卡西迪共同主演的爱情电影《蒙特卡洛》上映;9月26日,领衔主演的校园青春偶像剧《绯闻女孩第五季》首播;10月5日,与休·劳瑞、亚当·布罗迪联袂出演的爱情喜剧片《橘子》上映。
2012年6月15日,与亚当·桑德勒、安迪·萨姆伯格领衔主演的喜剧电影《爸爸的好儿子》上映,莉顿·梅斯特饰演与未来公公合不来的女主角“杰米”;10月8日,与布蕾克·莱弗利、佩恩·拜德格雷、切斯·克劳福等领衔主演的校园青春偶像剧《绯闻女孩第六季》首播,莉顿·梅斯特凭借该剧获得了第14届青少年选择奖最佳剧情TV女演员提名。
2014年3月19日,莉顿·梅斯特与詹姆斯·弗兰科等主演的百老汇舞台剧《人鼠之间》在朗艾克剧院首演,她在剧中饰演农场主奥谢轻佻、虚荣的儿媳“梅”;9月27日,与朱利安·萨特金搭档主演的音乐电影《如晴天,似雨天》首映,莉顿·梅斯特扮演为了生计给12岁的音乐神童当保姆的贫穷音乐家埃莲诺;10月10日,参演的亲情伦理电影《法官老爹》上映;12月5日,与吉莉安·雅各布斯、亚当·布罗迪、加布蕾·丝迪贝等共同主演的喜剧爱情电影《生活伴侣》上映。
2015年8月12日,由尚恩·莫森编导的环保纪录片《万物一体》上映,莉顿·梅斯特参与了影片的配音旁白工作。2017年3月5日,与亚当·佩里、马特·索维托等联袂主演的穿越喜剧《创造历史》首播,莉顿·梅斯特出演美国独立战争时期爱国志士保罗·列维尔的女儿“黛博拉”。
2018年09月26日,与塔兰·基拉姆主演喜剧《单身家长》首播。