1997年,在李安执导的剧情片《冰风暴》中饰演了个人第一个银幕角色:早熟的学生妮伯特·凯茜。之后,凯蒂·霍尔姆斯回到托莱多继续完成学业,并在学校自排的舞台剧《讨厌的北方佬》中担任了女主角。
1998年,其主演的青春剧《恋爱时代》开播,她在剧中饰演努力摆脱地位出身的天才高中生乔伊·波特,并参与了全部128集的演出;她凭借该剧获得了五项青少年选择奖的提名;同年,其主演的恐怖片《恐怖怪谭》上映,她凭借该片获得了第8届MTV电影奖最佳突破女演员奖。
1999年,在道格·李曼执导的喜剧犯罪片《狗男女》中饰演一位超市收纳员;随后,以“乔伊·波特”的角色客串科幻喜剧片《太空木偶历险记》;同年,主演由凯文·威廉姆森执导的自传性校园喜剧片《给汀格尔老师上一课》,扮演一位同老师抗争以获得属于自己的奖金的全优生,她与巴里·沃森凭借该片入围第9届MTV电影奖最佳吻戏奖、第2届青少年选择奖最佳电影火花奖。
2000年,在剧情片《奇迹小子》中出演了六分半的镜头,饰演一位爱上迈克尔·道格拉斯所饰教授的大学生;同年,主演由山姆·雷米执导的悬疑惊悚片《惊魂眼》,并首次挑战衣着暴露的镜头。
2001年,在NBC夜间综艺节目《周六夜现场》上担任了一期的嘉宾主持人。2002年,其主演的惊悚片《失魂落魄》上映,饰演因男友失踪,而被警察扰乱生活的大学生凯蒂。
2003年,与科林·法瑞尔、弗瑞斯特·惠特克联合主演惊悚悬疑片《狙击电话亭》,与科林·法瑞尔饰演一对情侣;5月,被《人物》杂志选为“50名最美的人”;同年,主演由皮特·海格斯执导的喜剧片《四月碎片》,饰演受家庭关系困扰的年轻女人AprilBurns;她凭借该片入围了第8届金卫星奖最佳音乐或喜剧类女主角奖;此外,她还与小罗伯特·唐尼、罗宾·怀特共同出演音乐犯罪喜剧片《奇探心魔》。
2004年,与马克·布鲁卡斯搭档主演爱情片《第一女儿》,饰演美国总统的千金。2005年,与克里斯蒂安·贝尔、迈克尔·凯恩、加里·奥德曼共同主演的漫改科幻动作片《蝙蝠侠:侠影之谜》上映,饰演蝙蝠侠一生的挚爱瑞秋·道斯;她凭借入围获得第32届土星奖最佳女配角奖;2006年,其参演的政治讽刺电影《感谢你抽烟》上映;同年,凯蒂·霍尔姆斯将生活重心从演艺事业转向家庭。
2008年,与黛安·基顿、奎恩·拉提法共同主演的喜剧片《我为钱狂》在美国上映,这是凯蒂·霍尔姆斯复出的首部电影;9月,其参演的百老汇剧目《凡我子孙》在纽约首演,这是凯蒂·霍尔姆斯的百老汇处女秀;同年,客串出演喜剧电视剧《神奇律师》,饰演以舞女形象出现的格蕾斯律师。
2010年,与凯文·克莱恩、保罗·达诺等人联合主演喜剧片《多余人》,饰演外貌年轻诱人的有钱寡妇玛丽;9月,与乔什·杜哈明、安娜·帕奎因共同主演的爱情喜剧片《浪漫主义者》上映,饰演女主角莱拉的伴娘劳拉;同年,主演由吉尔莫·德尔·托罗执导的恐怖片《别怕黑》,该片改编自1973年ABC电视台的同名电视电影。
2011年,其出演的犯罪片《无人之子》在第27届圣丹斯国际电影节首映;4月,其主演的历史迷你剧《肯尼迪家族》播出,饰演约翰·肯尼迪的妻子杰奎琳·肯尼迪;10月,在喜剧剧集《老爸老妈的浪漫史第七季》中客串出演出现在万圣节派对上的性感南瓜;同年,搭档亚当·桑德勒主演喜剧片《杰克与吉尔》,饰演男主角杰克的娇妻艾琳,她凭借该片获得第32届金酸莓奖最差女配角奖提名。
2013年,参演由克里斯蒂安·卡玛戈执导的剧情片《日与夜》。2014年,其主演的惊悚片《杀手女教师》上映,霍尔姆斯饰演体贴又甜美的小学老师麦多斯小姐;同年,参演改编自同名小说的科幻电影《赐予者》,饰演男主角乔纳斯的妈妈。
2015年,参演由列维·施瑞博尔领衔主演的黑色家庭喜剧剧集《清道夫第三季》;2月,与海伦·米伦、瑞安·雷诺兹等人联合主演的传记片《金衣女人》在第65届柏林国际电影节首映;同年,与卢克·科比合作主演剧情片《触火之恋》,同时担任该片的制片人;此外,参与阿根廷动画电影《挑战者联盟》的美国英语版配音。
2016年,担任剧情片《我们所拥有的一切》的主演、导演以及制片人。2017年,主演并监制历史迷你剧《肯尼迪家族之陨落》,继续饰演杰奎琳·肯尼迪;随后,参演由艾莉森·珍妮、Common主演的喜剧片《不朽的发生》,饰演一名护理人员;8月,与查宁·塔图姆、丹尼尔·克雷格等人共同出演的犯罪喜剧片《神偷联盟》上映。
2018年,搭档迈克尔·凯恩、奥德娅·拉什主演喜剧片《亲爱的独裁者》;随后,参与动画情景喜剧《机器鸡第九季》的配音;同年,客串出演剧情片《瞒天过海:美人计》,该片由桑德拉·布洛克、凯特·布兰切特、安妮·海瑟薇等人主演。
2019年,凯蒂·霍尔姆斯主演的恐怖电影《灵偶契约2》开机,该片由威廉·布伦特·贝尔执导,是恐怖电影《灵偶契约》的续集。