1998年，通过校园剧《学校》首次出现在电视荧屏上。2003年，通过MBC公募第31期演员而进入演艺圈。2004年，在MBC中参演了多部单本剧，虽然角色是“路人甲”或“警察”的角色。
2005年，在青春励志剧《加油！金顺》中作为金顺的已故丈夫露脸，随后遭遇到肇事逃逸的事故，经历6个多月的休息期。同年，因为金南佶与演员姜南吉相似，怕大众混淆，后用艺名李汉。2006年，第一次在爱情电影《绝不后悔》中担任主演。
2008年6月，与薛景求、李成宰等共同出演的动作电影《公共之敌》上映，获得第29届青龙电影奖最佳男新人奖提名，后在导演康祐硕建议下，放弃了原先的艺名“李汉”再次恢复本名；10月，与朴海日、金惠秀出演爱情片《摩登公子》，他凭借该片获得第46届电影大钟奖最佳男配角及男新人奖提名；11月，在古装爱情电影《美人图》中饰演爱着申润福的姜武。同年，在纪录片《亚马逊的眼泪》中担当解说员。
2009年5月25日，与李瑶媛、高贤贞联合主演的月火剧《善德女王》播出，在剧中饰演美室阴谋当皇后时和真智王私通生下而又遗弃的儿子，他凭借该剧获得MBC演技大赏的优秀演技奖和最佳情侣奖、百想艺术大赏的“最佳男新人奖”三个大奖和MBC“2009年上位最成功艺人”的奖项。
2010年1月，录制单曲《爱你不行吗》；5月，与韩佳人、吴妍秀出演爱情复仇剧《坏男人》，在剧中饰演actionschool替身演员多才多艺的沈建旭；7月15日，金南佶进入论山训练营，接受为期4周的军事训练后作为公共服务要员服兵役；此外，还在MBC节目《世界和我，W》的“苏门答腊地震后100日”节目中，亲自去了印度尼西亚参加救助活动。
2012年，担任纪录片《合奏》的制作人，该片是由他本人投资拍摄的关于古典音乐的故事性纪录片，该片被邀请参与第8届堤川国际音乐电影节；7月，结束两年的公益勤务要员生活。
2013年5月，与孙艺珍搭档主演电视剧《鲨鱼》，在片中饰演巨人酒店社长韩伊树，该剧是金志宇编剧和朴灿弘导演合作的《复仇三部曲》第三部；7月10日，正式发行第一首单曲《Roman》并借此机会在日本以歌手的身份正式出道，在这张专辑中，收录了他在2010年电视剧《善德女王》中演唱的OST《不能爱你吗》等歌曲；7月24日，出版图片集‘WayBacktotheRoaD’和DVD；同年，拍摄了第一部执导的短片《你好妈妈》。
2014年，与孙艺珍合作主演历史电影《海盗：奔向大海的山贼》，在片中饰演传说的山贼头目张思靖；同年，与全度妍合作主演动作惊悚电影《无赖汉》。2015年，与文正熙、金英爱联合主演灾难悬疑电影《潘多拉》，在片中饰演为拯救家庭与国家而孤军奋战的宰赫。
2016年，出演电影《MyAngel》。2017年，与金亚中、刘旻奎联合主演医学奇幻剧《名不虚传》，在剧中饰演朝鲜时代顶尖韩医师许任；9月7日，其出演的惊悚动作电影《杀人者的记忆法》上映，该片改编自金英夏的同名韩国小说。
2019年，与金成钧、李哈妮联袂主演犯罪剧《热血司祭》，在剧中饰演对酒精依赖（早期）正处于戒烟的烦躁时期，且有愤怒调节障碍，但分析力、洞察力、判断力十分敏锐的天主教司祭金海日。
