在威廉斯大学的岁月为他开启了通向表演的大门，他在那里邂逅了研读心理学却对舞台充满热爱的约翰·塞尔斯，大学毕业后，斯特雷泽恩去佛州探亲，然而祖父去世，在当地无亲无故的斯特雷泽恩不得已扮小丑跟着一个马戏团巡演了半年。志趣相投的两人随之在1978年有了第一次合作。这部电影尽管制作费只花了4万美金，却给了后来《山水又相逢》、《四个毕业生》等同类型经典影片启发。大学毕业后，斯特雷泽恩去佛州探亲。进入21世纪，他先后拍摄了《熄灯追缉令》、《蓝色大车》、《捍卫自由》、《危机密布》等影片。
经过历练的他之后出演了一系列电影中的配角，其中包括1983年的《金丝楠木》、1988年的《吾兄吾弟》。同时，斯特雷泽恩继续和塞尔斯合作，出演了塞尔斯的《来自外星球的兄弟》、《怒火阵线》和《八面威风》。上世纪90年代，回到纽约州的斯特雷泽恩终于得到了一些在大片中出演重要角色的机会。除了与塞尔斯合作的《希望城市》和《激情之鱼》，斯特雷泽恩在《天生赢家》、《通天神偷》、《狂野之河》和《生母养母的战争》中尽展才华。1997年，斯特雷泽恩的表演有了一次大的突破，他在广受好评的《洛城机密》中扮演了一个留着八字胡的高级皮条客。1999年，斯特雷泽恩和塞尔斯再次在《丛林地狱》中合作，这回他扮演了一名身世坎坷的渔夫，这成为他们迄今为止最成功的一次合作。
2006年，美国演员工会奖提名名单公布，大卫·斯特雷泽恩凭借《晚安，好运》提名美国演员工会奖最佳男主角
2019年，主演电影《玉面情魔》。
