1997年,丹尼尔·吉里斯客串出演了战争影片《ASoldiersSweetheart》,在片中饰演了一个军医,这是他第一次登上大荧幕。1998年,丹尼尔·吉里斯在冒险类电视剧集《少年海格力斯》中客串饰演萨姆莱米一角,这是他出演的第一部电视剧作品;丹尼尔在加里·罗斯执导的奇幻影片《欢乐谷》中客串了一名消防员;1999年,丹尼尔凭借在舞台剧作品《TheGodBoy》中饰演JimmySullivan一角获得1999年度戏剧奖-最有潜力新人奖。
2001年,丹尼尔·吉里斯主演了两季新西兰电视剧集《StreetLegal》,片中饰演TimO'Connor一角;同年,丹尼尔认为新西兰缺少发展空间,为了自己电影事业的发展他搬到了澳大利亚的悉尼,6周后他发现这是一个错误的选择从而回到了加拿大。之后他开始饰演一些小角色和客串角色,如凯莉·麦吉利斯主演的惊悚片《没有人能听到你的声音》与世界末日题材的科幻系列影片《Jeremiah》。
2002年,丹尼尔·吉里斯在加拿大的空档期兼职做过服务员和洗盘子;两个月后他来到美国的洛杉矶并开始了他的好莱坞演绎之路;同年,丹尼尔与布里吉特·芳达合作,在香港导演胡大为执导的奇幻影片《冰雪女王》中主演德尔方特一角,影片12月7日在美国上映。
2004年,丹尼尔·吉里斯出演了哥伦比亚电影公司出品,山姆·雷米执导的动作影片《蜘蛛侠2》,在片中饰演约翰·詹姆森一角被观众所知。同年7月,出演詹姆斯·麦伦迪诺执导的恐怖影片《邪恶遗迹》。同年10月,出演由好莱坞和宝莱坞合拍的喜剧影片《爱斗气爱上你》,在片中饰演主角JohnnyWickham。
2005年,丹尼尔·吉里斯出演了由史蒂芬斯皮尔伯格监制、西蒙·温瑟执导的电视迷你剧集《西部风云》,剧中饰演伊桑·比格斯一角。2006年,丹尼尔·吉里斯与伊恩·萨默海尔德、大卫·斯特雷泽恩合作,共同主演美国剧情影片《内心的幽灵》。同年,与日本导演鹤田法男合作,参与了日本恐怖影片《出航噩梦》的拍摄,在片中饰演了杰克·米勒一角。
2007年,丹尼尔·吉里斯出演了哥伦比亚电影公司出品的系列动作影片《蜘蛛侠3》。他与伊丽莎·库斯伯特合作,赴俄罗斯拍摄了罗兰·约菲执导的悬疑惊悚片《囚禁》,片中饰演主角GaryDexter。同年,他拍摄的恐怖片《出航噩梦》在美国和日本上映。2008年,丹尼尔·吉里斯出演了KennyGolde执导的喜剧影片《不交叉的星》;之后,他全身心地投入自导自演的处女作影片《破碎的王国》,女主角由瑞切尔·蕾·库克担任。影片拍摄了三年,中途因资金短缺而中断。
2010年,丹尼尔·吉里斯为尽快回归演员最佳状态,开始在多部电视剧中接拍客串角色。如在美国CBS电视网的动作剧集《NCIS》中饰演皇家海军彼得马里;在HBO电视网魔幻悬疑类剧集《真爱如血》中饰演乔恩;在美国A&E有线频道的警匪类悬疑剧集《阳光下的棕榈湖》中饰演DaveRollins;在美国CW电视台的魔幻电视剧《吸血鬼日记第二季》中饰演了一位拥有高贵古典气质的吸血鬼祖先“以利亚男爵”。客串戏份播出后引起观众好评和同剧演员伊恩·萨默海尔德的欣赏,同时也获得了片方的赞赏并邀请加入为常驻演员。
2011年,丹尼尔·吉里斯继续出演CW电视台的魔幻电视剧《吸血鬼日记第三季》,剧中饰演吸血鬼始祖之一以利亚·迈克尔森。2012年,丹尼尔·吉里斯的演绎事业回归正轨并在加拿大CTV和美国NBC播出的加拿大科幻类医学灵异剧《拯救希望》中担任男主角。以客串演员身份继续出演CW电视台的魔幻电视剧《吸血鬼日记第四季》,并为该剧拍摄了宣传海报。同时在新奥尔良筹备衍生剧的拍摄。同年10月2日,丹尼尔耗费五年时间自编自导自演的独立电影《破碎的王国》,及其该片的拍摄纪录片《KingdomCome》在洛杉矶进行首映并获得多个影视奖项。
2013年,丹尼尔·吉里斯与约瑟夫·摩根、克莱尔·霍尔特共同加盟了《吸血鬼日记》的衍生剧《初代吸血鬼》。剧中丹尼尔继续饰演原《吸血鬼日记》中角色吸血鬼始祖以利亚·迈克尔森。同年,继续出演加拿大科幻类医学灵异剧《拯救希望第二季》,剧中饰演乔尔医生。2014年,丹尼尔·吉里斯与约瑟夫·摩根、妮娜·杜波夫合作,继续出演美国CW电视台的魔幻电视剧《吸血鬼日记》衍生剧《初代吸血鬼第二季》。
2015年,丹尼尔·吉里斯与《初代吸血鬼》主创团队参加了圣迭戈国际动漫展,同时对该剧做了宣传,之后,在《初代吸血鬼第三季》中饰演以利亚·迈克尔森。2016年,丹尼尔·吉里斯与约瑟夫·摩根、菲比·托金继续拍摄剧集《初代吸血鬼》。2017年3月17日,丹尼尔·吉里斯与约瑟夫·摩根、菲比·托金主演的电视剧集《初代吸血鬼第四季》在CW电视台播出。