2005年，黛博拉·弗朗索瓦接拍个人首部电影《孩子》，该片获得第58届戛纳电影节金棕榈奖，她也凭借片中未婚妈妈的角色获得第31届法国凯萨奖最具潜力新人奖提名。
2006年，出演惊悚片《翻曲谱的女子》，在片中饰演有钢琴演奏方面的天赋的女孩梅拉妮黛博拉·弗朗索瓦凭借该片再次提名法国凯撒奖最佳新人女演员。
2007年，主演剧情片《红色蚂蚁》，与亚瑟·约格诺特饰演一对相依为命的父女。
2008年3月，与苏菲·玛索合作主演的战争题材电影《超级女特工》在法国公映，该片票房榜连续四周位居法国前十，票房收益达800万美元。7月，主演家庭喜剧片《余生的第一天》，与雅克·甘布林饰演一对恩爱和睦的夫妻，并凭借该片摘得第34届凯撒奖最佳新人女演员。
2009年6月，与朱迪丝·哥德雷科合作主演爱情喜剧电影《讨我欢心》。12月，主演喜剧片《迷乐英伦》，饰演美丽的比利时女孩Vera，与费尔南多·提尔弗共度一段爱情之旅；该影片成功入围第25届圣丹斯电影节评审团大奖世界电影单元。同年，主演剧情片《我的女王卡洛》，该片获得多伦多、鹿特丹、柏林影展竞邀参展，并入围第67届美国电影电视金球奖最佳外语片。
2010年，主演根据同名小说改编的剧情片《我亲爱的课程》，饰演因贫穷陷入绝望的女大学生劳拉。
2011年，与文森·卡索合作主演惊悚悬疑片《修道士》，该片上映一周累计票房突破10万。同年，主演的喜剧片《高学历收银员》上映，她在片中有着高学历的收银员安娜·山姆。
2012年2月，为冒险动画电影《长颈鹿扎拉法》中的Zarafaadulte一角配音。11月，与罗曼·杜里斯合作主演喜剧电影《一键成名》，饰演具有打字天赋的执着女孩露丝；该影片获得北京国际电影节展映单元最佳女性视角及第38届法国凯撒奖最佳摄影等6项提名。
2013年，出演剧情电影《他周日离去》。2014年，主演由莉雅·法瑟执导的喜剧片《大师》在片中与皮奥·马麦饰演的亨利演绎一段追梦故事，并凭借Gloria一角入围比利时马格利特奖最佳女演员。
