1972年,出道后第一部戏是导演何藩的电影《血爱》,与邓光荣、李琳琳合作;同年出演吴思远导演的电影《饿虎狂龙》。
1973年,陈惠敏再拍何藩的《春满丹麦》,此作为成何藩早期情色片的代表作之一。
1976年,陈惠敏在梁普智的《跳灰》中扮演冷面杀手;同年,与白彪、梁小龙合作出演电视剧《射雕英雄传》,在剧中饰演黄药师。
1979年,与夏雨合作电视剧《英雄无泪》,在剧中饰演夏侯渊;同年出演电影《风流断剑小小刀》。
1981年,他在黄志强导演的《舞厅》中担任主角阿细。
1983年,陈惠敏凭《杀入爱情街》提名第二届香港电影金像奖“最佳男主角”;随之出演电影《狂情》。
1988年,与周润发主演电影《我在黑社会的日子》;并在电影《同根生》中饰演唐辉;同年,出演电影《杀手·蝴蝶·梦》。
1996年,出演电影《古惑仔3只手遮天》,在电影中扮演东星老大骆驼;同年出演电影《逃学英雄传》,在片中饰演陈慧蟹;且在《丐世英雄》中饰演劫匪老大。
1995年,在电影《金榜题名》中饰演飘哥;并出演电影《现代古惑仔》。
1999年,与谢霆锋、曾志伟合作电影《半支烟》,饰演九纹龙;随后出演电影《黑社会档案之黑金帝国》;同年出演电影《上帝之手》,饰演敏哥。
2000年,与黄晓明、陈小春合作电视剧《长缨在手》,在剧中饰演秦九。
2009年,出演孙亚舒的电视剧《青山绿水红日子》;同年在电影《灭门》中饰演山哥。
2010年,在电影《打擂台》中饰演庞青。
2012年,出演电影《扎职》,在电影中饰演敏哥。
2014年11月,陈惠敏做客第13期的网易原创访谈节目《老友记》,在其中述说了自己的早年经历。